Умер отец ритм-энд-блюза

Еще в школе Отис начал играть на ударных инструментах, с конца 1930-х музыка стала его профессией, и он стал зарабатывать на жизнь, гастролируя с биг-бэндами. По рекомендации знаменитого джазмена Нэта Кинга Коула (Nat King Cole) Отис перебрался в 1943 году в Лос-Анджелес, где до 1945 года играл в оркестре Харлана Леонарда (Harlan Leonard), а затем основал собственный бэнд.

Послевоенные экономические трудности привели к сокращению состава оркестра, а это, в свою очередь, заставило Отиса ввести новые, многофункциональные инструменты и прежде всего — электрогитару: так родился ритм-энд-блюз. 

Одним из главных хитов Отиса стал «Гарлемский ноктюрн» (Harlem Nocturne), записанный в 1946 году. В 50-е имели успех его песни «Mistrustin' Blues», «Double Crossing Blues» и «Willie and the Hand Jive». Наиболее известной работой Отиса как продюсера был «Hound Dog» Элвиса Пресли (1956).

В 60-е Отис получил работу диск-жокея, а также написал книгу «Внемлите агнцам» (Listen to the Lambs), посвященную беспорядкам на расовой почве.

В 1970-х годах Отис перестал выступать, перебрался в небольшой город на севере Калифорнии, где стал пастором и руководителем церковного хора. Вместе с женой Филлис, с которой он прожил 60 лет и родил четверых детей, музыкант выращивал овощи, занимался живописью и скульптурой, открыл магазин органических продуктов. 

В 1994 году Отис был введен в Зал славы рок-н-ролла.